버추스 파운데이션 모델이 공간 프로테오믹스를 네 층위로 한 번에 표현했다: 삼중음성 유방암 반응 예측 AUROC 0.817

스위스 로잔연방공대(EPFL) 부네 연구실의 요한 벤크슈테른 연구진이 2026년 네이처에 발표한 버추스(VirTues, Virtual Tissues)는 다중 마커 조직 이미지에서 단백질과 세포, 니치, 조직이라는 네 층위를 하나의 사전학습 백본으로 표현하는 공간 프로테오믹스 파운데이션 모델이다. 논문 초록은 마커 복원과 세포 분할 및 유형 분류, 니치 주석, 공간 바이오마커 발굴, 환자 층화를 단일 백본에서 지원하며 서로 다른 마커 패널과 데이터셋을 가로지르는 제로샷 주석까지 가능하다고 밝혔다. 임상 검증에서는 삼중음성 유방암 환자의 항 PD-L1 화학면역요법 반응을 예측하고 독립 코호트에서 무병 생존을 층화해, 같은 데이터셋에서 도출된 기존 최고 수준 바이오마커와 현행 임상 층화 기준을 모두 앞섰다. ASAP은 네이처 게재본(DOI 10.1038/s41586-026-10884-y)과 저자들의 프리프린트 arXiv 2501.06039v2, 공식 저장소 bunnelab/virtues를 함께 놓고 이 모델이 무엇을 새로 통합했는지 정리한다.

조직 이미지가 아니라 마커를 축으로 삼은 토큰화

버추스가 기존 병리 파운데이션 모델과 갈라지는 지점은 입력 데이터의 어느 축을 1급 시민으로 놓았는가에 있다. 네이처 초록은 버추스가 트랜스포머 구조 설계에서 공간 차원과 마커 차원을 함께 포착하는 새로운 토큰화 방식을 도입했고, 고차원 다중 이미지로 확장되면서도 해석 가능성을 유지하는 어텐션 메커니즘을 썼다고 기술한다. 사전학습 목표는 마스킹 오토인코딩이다.

이 설계가 필요한 이유는 공간 프로테오믹스 데이터의 구조 자체에 있다. 한 장의 이미지가 화소마다 수십 종의 단백질 발현값을 동시에 담고, 어떤 단백질을 찍었는지는 실험실과 연구 목적에 따라 전부 다르다. 일반 비전 모델처럼 채널을 고정 순서의 텐서로 다루면 마커 패널이 다른 데이터셋은 같은 모델에 들어갈 수 없다. 버추스는 마커를 위치 고정 채널이 아니라 정체성을 가진 토큰으로 다루기 때문에 패널 구성이 달라도 같은 백본을 통과시킬 수 있다.

프리프린트 기준 사전학습 규모는 이미징 질량 세포측정(IMC) 데이터셋 15개, 기관 8곳, 서로 다른 마커 147종이다. 데이터셋을 합치면 환자 3,102명과 조직 8,887건, 256×256 크기 이미지 크롭 25만 9천 장 이상이며, 이 가운데 아홉 개 데이터셋에서 분할된 세포가 1,450만 개를 넘는다. 공식 저장소가 공개한 체크포인트는 이보다 확장돼 데이터셋 32개 학습본(virtues-sp32), 31개 학습본(virtues-sp31), IMC 14개 학습본(virtues-imc14) 세 가지로 나뉜다.

세포 유형 분류에서 크로노스 대비 F1 6.31% 개선

프리프린트가 보고한 세포 유형 분류 성적은 전용 기법이 아닌 범용 백본이 도달한 수치라는 점에서 값이 매겨진다. 버추스는 F1 점수 평균에서 크로노스(KRONOS) 대비 6.31%, CA-MAE 대비 65.79% 높았다. 두 기준선의 격차가 열 배 차이로 벌어지는 것은 CA-MAE가 마커 축을 다루도록 설계되지 않았기 때문으로 읽는 편이 자연스럽다.

학습에 쓰이지 않은 데이터셋으로 옮겨간 교차 데이터셋 평가에서 격차는 더 벌어진다. 다넨버그 등의 데이터셋에서 B세포는 27.9%, 골수계 세포는 35.2%, NK세포는 95.6%, T세포는 30.4% 개선됐다. 면역 세포 계열 전반에서 두 자릿수 개선이 나왔다는 사실은 이 모델이 특정 데이터셋의 촬영 조건에 과적합되지 않았다는 방증에 해당한다.

조직 단위 예측은 매크로 F1로 보고됐다. 코즈 등의 데이터셋에서 폐암 아형 분류가 0.856, 다넨버그 등의 데이터셋에서 유방암 에스트로겐 수용체 상태 판정이 0.806, 네오트립 코호트에서 사전 치료 시점의 삼중음성 유방암 반응 예측이 0.676이다. 세 숫자가 나란히 놓이면 난이도의 순서가 드러난다. 조직이 이미 가진 표지를 읽어내는 과제는 0.8대에 도달하지만, 아직 일어나지 않은 치료 반응을 예측하는 과제는 0.7 아래에 머문다.

네오트립 138명과 메타브릭 541명이 만든 임상 근거

임상 검증은 두 개의 서로 다른 질문으로 나뉘어 수행됐다. 첫 번째는 치료 반응 예측이다. 네오트립 코호트의 유방암 환자 138명 가운데 67명이 병리학적 완전 관해를 보였고, 버추스에서 도출한 바이오마커의 AUROC는 0.817로 왕 등이 같은 데이터셋에서 도출한 0.782를 앞섰다.

두 번째는 생존 층화다. 메타브릭 코호트의 에스트로겐 수용체 양성 환자 541명을 고위험군과 저위험군으로 나눴을 때 21년 관찰 구간에서 고위험군은 사망 사건 99건, 저위험군은 58건이었다. 독립 코호트에서는 저위험 33명 중 3건, 고위험 45명 중 21건의 사건이 발생했고 일치도 지수는 0.628이었다.

두 결과의 성격은 다르다. 앞의 것은 기존 최고 성적과의 직접 비교에서 앞선 결과이고, 뒤의 것은 학습에 관여하지 않은 별도 코호트로 넘어가서도 위험 구분이 유지된다는 이전 가능성의 증거다. 네이처 초록이 강조한 것도 후자, 즉 독립 코호트에서의 층화다.

병리 파운데이션 모델의 축이 형태에서 분자로 옮겨가고 있다

지난 몇 년의 병리 파운데이션 모델 경쟁은 H&E 염색 슬라이드, 즉 조직의 형태 정보를 대규모로 학습하는 방향에 집중돼 있었다. 슬라이드 수백만 장을 모으기 쉽고 표준화 수준이 높다는 장점이 있었기 때문이다. 버추스가 겨냥한 데이터는 정반대 성질을 가진다. 다중 이미징 데이터는 절대량이 적고 표준화가 되어 있지 않으며 실험실마다 찍은 단백질이 다르다.

여기서 파운데이션 모델의 정의가 시험대에 오른다. 데이터가 많아서 만든 모델과, 데이터가 파편화되어 있어서 만든 모델은 성공 조건이 다르다. 앞의 경우 규모가 곧 성능이지만, 뒤의 경우 파편을 하나의 표현 공간으로 묶어내는 설계 자체가 성능이다. 제로샷 주석 능력이 이 논문에서 부수 기능이 아니라 핵심 주장으로 제시된 이유가 여기에 있다. 마커 패널이 다른 새 데이터셋에 추가 라벨 없이 대응할 수 있다면, 데이터 부족이라는 이 분야의 근본 제약이 완화된다.

이 관점에서 보면 성능표의 개별 수치보다 구조가 더 중요하다. 형태 기반 모델이 세포가 어떻게 생겼는지를 학습한다면 버추스는 세포가 무엇을 발현하는지를 학습한다. 치료 반응 예측처럼 분자 상태에 좌우되는 과제에서 후자가 유리할 것이라는 기대는 합리적이고, 네오트립 결과는 그 방향과 어긋나지 않는다. 다만 두 접근이 배타적이지 않다는 점도 함께 봐야 한다. 형태와 분자를 함께 쓰는 모델이 다음 단계로 오는 것이 자연스러운 수순이며, 이 논문은 그 구성의 한쪽 축을 세운 결과에 가깝다.

0.628이라는 일치도 지수를 임상 기준으로 읽는 법

논문에서 가장 조심해서 읽어야 할 숫자는 독립 코호트의 일치도 지수 0.628이다. 일치도 지수는 무작위 예측이 0.5이므로 0.628은 방향성이 있다는 뜻이지만, 임상 의사결정 도구로 단독 채택되기에는 낮은 편에 속한다. 같은 논문에서 세포 유형 분류가 두 자릿수 개선을 기록한 것과 이 수치를 같은 층위에서 다루면 곤란하다.

AUROC 0.817과 기존 0.782의 차이도 마찬가지다. 두 수치의 간격은 0.035이고 코호트는 138명이다. 표본이 세 자릿수 초반일 때 이 정도 간격이 통계적으로 얼마나 견고한지는 신뢰구간을 보지 않고는 말할 수 없다. 논문이 이 결과를 최고 수준 바이오마커를 앞섰다고 표현한 것은 사실이지만, 실무자가 이를 임상 도입 가능 수준의 격차로 옮겨 읽으면 과잉 해석이 된다.

반대로 인상적으로 볼 지점은 따로 있다. 이 숫자들이 모두 하나의 사전학습 백본에서 파생됐다는 사실이다. 세포 분류 전용 모델과 반응 예측 전용 모델을 따로 학습해 각각 최적화한 결과가 아니라, 같은 표현에서 여러 과제를 뽑아냈는데도 전용 기법과 겨룰 수준이 나왔다는 점이 이 논문의 실제 성취다. 성능 하나하나를 최고치와 비교하는 대신 과제 개수 대비 성능으로 읽는 편이 이 결과의 성격에 맞는다.

MIT와 CC BY-NC로 갈린 체크포인트가 국내 도입 조건을 가른다

국내 병리 인공지능 기업이나 병원 연구팀이 이 모델을 검토할 때 가장 먼저 확인해야 할 것은 성능표가 아니라 체크포인트별 라이선스다. 공식 저장소는 코드를 MIT 라이선스로 배포하지만 가중치는 갈라놓았다. 데이터셋 32개로 학습한 virtues-sp32와 IMC 14개로 학습한 virtues-imc14는 CC BY-NC 4.0으로 비상업 용도에 한정되고, 데이터셋 31개로 학습한 virtues-sp31만 MIT 라이선스로 상업적 활용이 열려 있다.

이 구분은 실무에서 곧바로 갈림길이 된다. 저장소는 학술 용도로는 sp32를 권장하지만, 진단 보조 제품이나 위탁 분석 서비스처럼 상업성이 개입하는 구성이라면 선택지는 사실상 sp31 하나다. 데이터셋 한 개 차이가 성능에 어느 정도 영향을 주는지는 저장소가 명시하지 않았으므로, 상업 도입을 전제한다면 sp31 기준으로 자체 재현 평가를 먼저 돌려 보는 절차가 필요하다.

두 번째 실무 지점은 데이터 접근이다. 저장소는 스포라(spora)를 통해 31개 이상의 공간 프로테오믹스 데이터셋을 정규화된 형식으로 제공하며 자체 데이터도 같은 형식으로 변환해 쓸 수 있다고 안내한다. 국내 기관이 보유한 다중 이미징 데이터는 대개 패널 구성이 공개 데이터와 다르므로, 제로샷 주석이 실제로 작동하는지가 도입 판단의 첫 관문이 된다. 라벨링 비용을 들이기 전에 자기 패널로 제로샷 성능을 먼저 재는 순서가 합리적이다.

세 번째는 규제 경로다. 이 논문의 검증은 후향적 코호트 기반이며 전향적 임상 시험이 아니다. 국내에서 의료기기 인허가를 목표로 한다면 논문 성적은 출발점일 뿐이고, 한국인 코호트에서의 재현과 전향적 설계가 별도로 요구된다. 연구용 도구로 먼저 쓰면서 자체 데이터를 축적하는 경로가 현실적이다.

프리프린트와 게재본 사이에 남은 열린 질문

본문 수치의 출처는 네이처 게재본과 프리프린트 두 갈래로 갈린다. 네이처 게재본은 열람 제한이 걸려 있어 초록 수준의 주장만 확인했고, 세부 성적표는 같은 저자들의 프리프린트 arXiv 2501.06039v2에서 가져왔다. 프리프린트 초판은 2025년 1월 10일, 개정판은 2025년 12월 9일 제출됐다.

두 판본 사이에 사전학습 규모가 확장됐다는 정황은 뚜렷하다. 프리프린트는 IMC 데이터셋 15개 사전학습을 기술하는데 공식 저장소의 체크포인트는 데이터셋 32개와 31개 학습본을 포함한다. 사전학습 규모가 두 배로 늘었다면 게재본의 성적표는 프리프린트보다 좋아졌을 가능성이 크지만, 이 글에 적힌 개별 수치는 프리프린트 기준으로 읽어야 한다. 게재본의 확정 수치가 필요한 독자는 네이처 원문을 직접 확인하는 편이 정확하다.

남은 한계도 분명하다. 사전학습이 이미징 질량 세포측정 데이터에 크게 기울어 있으므로 다른 다중 이미징 기법으로의 이전 가능성은 별도 검증 대상이다. 임상 결과는 유방암, 그중에서도 삼중음성 아형과 에스트로겐 수용체 양성 코호트에 집중돼 있어 다른 암종에서 같은 격차가 재현될지는 열려 있다. 제로샷 주석이 성립하는 조건, 즉 새 패널의 마커가 학습 마커 147종과 얼마나 겹쳐야 하는지에 대한 하한선도 실무자가 자기 데이터로 확인해야 할 부분이다.

출처: 네이처 게재 논문 The Virtual Tissues foundation model resolves spatial proteomics across scales(DOI 10.1038/s41586-026-10884-y, 2026)·저자 프리프린트 arXiv 2501.06039v2·공식 저장소 github.com/bunnelab/virtues 기반 ASAP 정리.